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胡小话
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生物细胞内的DNA分子在受到损伤(如紫外线和放射线的照射)之后会在多种酶的作用下恢复到正常的结构，这一过程也被称作DNA的损伤修复（DNAdamagerepair,DDR）。但是，如果蛋白质发生了损伤，生物体内是否也存在一套类似DDR的损伤修复系统呢？
在发生感染时，人类蛋白组上一些磷酸化的Ser/Thr会在某些细菌效应蛋白作用下生成脱氢丙氨酸或者脱氢丁酸(Dha/Dhb)，另外，在衰老的过程中，Cys的氧化也会导致Dha/Dhb的形成。由于Dha/Dhb具有很强的亲电性，并可能会导致蛋白质之间的相互交连，因此Dha/Dhb的出现也可以视作一种蛋白损伤。而在细菌当中，存在一类LanC的酶会催化Cys与Dha/Dhb之间以S-C键的形式在某些抗菌肽上形成加合物，但人类基因组中编码与LanC结构类似的蛋白——LanCLs(包括LanCL1,LanC2和LanCL3)的功能却是不清楚的。
近日，来自伊利诺伊大学香槟分校生化系的WilfredA.vanderDonk教授与其合作者们在Cell杂志上发表了题为LanCLsaddglutathionetodehydroaminoacidsgeneratedatphosphorylatedsitesintheproteome的研究文章。他们的研究工作显示LanCLs可以通过催化GSH修饰到蛋白组上的脱氢氨基酸上来对功能失调的蛋白质进行修复。
首先，通过将LanCL1,LanC2与NisC(细菌来源的LanC蛋白)进行结构比较，作者发现它们的功能结构域都是保守的，提示LanCL1和LanC2或许可以催化与NisC类似的生化反应。更加有意思的是，这两个蛋白不仅可以结合GSH，LanC2还被报道与Akt以及mTOR存在相互作用。借助体外Pull-down实验，作者发现LanCL1和LanC2与很多蛋白激酶都存在相互作用，如ATR,Pα，ERK1/2,MEK1/2等，说明LanCL对蛋白激酶具有广泛的亲和力。
那么，LanCL是否可以催化GSH修饰到底物蛋白的脱氢氨基酸呢？为了验证这一猜想，作者首先利用细菌来源的SpvC和OspF催化ERK和AKT肽段中P-Thr形成Dhb,然后再与LanCL进行体外反应。令人惊奇的是，LanCL1和LanC2都可以催化GSH与Dhb以S-C键的形式形成加合物（图1）。
图1.LanCL1和LanC2催化GSH修饰到含Dhb的底物肽段上接下来，作者想进一步探究LanCL催化的加和反应在体内具有什么样的生理意义。借助化学手段，作者将MEK1蛋白中特定的cys残基转变成脱氢丙氨酸(Dha)。有趣的是，作者发现这些携带Dha的突变体的激酶活性要高于野生型MEK1蛋白,而LanCL催化GSH修饰到Dha上之后则会降低它们的酶活。这些实验结果表明：Dha的产生可能会导致这些蛋白激酶异常激活，而LanCL不仅可以清除蛋白中亲电性的活泼基团，还可以逆转蛋白激酶活性的异常升高。
最后，作者考察了LanCL对于底物蛋白的选择性。他们发现LanCL并没有表现出明确的序列选择性，这意味着Dha/Dhb本身可能就是LanCL的识别特征。另外，通过分析已经发表的人类细胞蛋白组学数据库，作者一共找到30多个蛋白激酶存在Dha/Dhb，提示LanCL可能作用于这些蛋白激酶来在体内发挥重要的生理功能。进一步，作者构建了LanCL1/2/3TKO的小鼠，发现约25%-30%会在2至6周死亡，说明LanCL的缺失可能会在某些特定的条件下导致小鼠的早夭。
总的来说，该研究团队的工作揭示了在人类蛋白组中存在一套类似DNA的损伤修复机制。简而言之，当氧化压力或者病原微生物入侵导致蛋白质组中产生亲电性的Dha/Dhb时，LanCL可以通过催化GSH修饰到蛋白质的特定“损伤位点”来维持蛋白的正常结构与功能，从而在生物体内扮演着“蛋白卫士”的角色。
同时，作者也提到目前仍存在很多问题有待进一步回答，例如，LanCL除了识别Dha/Dhb之外是否还可以识别其他亲电性的底物？另外，LanCL敲除导致小鼠早夭的具体分子机制又是什么？
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