十九世纪末，英国学者Beaston首次进行卵巢切除，使晚期乳腺癌患者的肿瘤得到良好控制，自此人们认识到乳腺癌的发生和发展与体内内分泌激素有关，从此开启了卵巢功能抑制（OFS）应用于绝经前乳腺癌治疗的百年历程。OFS治疗模式几经发展变迁，但经典地位依旧，至今仍是临床实践不断探讨的热点话题。
余科达教授医院乳腺外科行政副主任医院乳腺外科副主任医师中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会常委国家自然科学基金会评审香港研究资助局ResearchGrantsCouncil评审《LancetOncol》《CancerRes》《中国肿瘤临床》等国内外肿瘤学知名期刊同行评审
忆往昔：OFS与化疗效果相当
ZEBRA研究是在15个国家个研究中心进行的一项大型全球多中心随机开放等效性临床研究，共纳入年10月-年12月期间例绝经前/围绝经期早期乳腺癌患者，其中70%患者为1-3个淋巴结，25%为4-9个，ER阳性患者为80%，比较戈舍瑞林（3.6mg/28d×2年）与CMF化疗（1次/28天×6周期）的疗效和耐受性情况，中位随访7.3年。研究结果表明，在ER阳性亚组患者中，戈舍瑞林单药治疗2年的DFS及OS与化疗相当。因此对于不愿意进行辅助化疗的患者，使用戈舍瑞林可达到与CMF化疗同等的疗效，同时又为患者提供更好的生活质量。
与此同时，国际乳腺癌研究组（IBCSG）对例患者进行的IBCSG-VIII研究中，68%患者为ER阳性，19%患者年龄≤39岁，中位随访7.5年。结果显示，对于淋巴结阴性ER阳性患者，CMF6周期与戈舍瑞林（3.6mg/28d×2年）的DFS无显著差异。
年早期乳腺癌临床研究协作组（EBCTCG）对4项前瞻性研究的Meta分析最终结果表明，以戈舍瑞林为代表的药物去势治疗，HR阳性患者的复发和死亡风险均与化疗无明显差别（复发HR=1.04，P=0.52；死亡HR=0.93，P=0.40），即临床获益等同。这些研究结果确立了2-3年OFS与CMF×6或AC×4化疗等效的理论。但是，由于先期研究往往缺乏TAM的应用，故2-3年OFS+TAM×5年与CMF×6或AC×4化疗+TAM×5年是否等效尚待前瞻性研究验证。
图1：EBCTCGMeta分析结果
观岁月：OFS内分泌联合方案——TAM/AI
最初结果发表于年NEJM杂志的ABCSG-12研究，共纳入年6月-年5月期间例ER/PR阳性I-II期绝经前患者，随机分为4组：戈舍瑞林+他莫昔芬组、戈舍瑞林+他莫昔芬+唑来膦酸组、戈舍瑞林+阿那曲唑组及戈舍瑞林+阿那曲唑+唑来膦酸组，患者中位年龄45岁，75%为T1期，G1/2为75%，淋巴结阴性比例为66%，阳性淋巴结患者的淋巴结数量10个，5.4%接受既往新辅助化疗，中位随访62个月。结果显示，3年戈舍瑞林+他莫昔芬与3年戈舍瑞林+阿那曲唑的DFS无显著差异（HR=1.08，P=0.59）。由此揭示，对于低风险患者，OFS联合他莫昔芬或AI均为可行方案。
图2：ABCSG-12研究结果
循序渐进：标准治疗后联合OFS
年5月的Lancet杂志，EBCTCG发表了一项HR阳性绝经前乳腺癌患者OFS辅助治疗从RCT研究出发的个体化数据荟萃分析，奠定了OFS在HR阳性绝经前早期乳腺癌患者辅助治疗的重要地位。其中，在纳入13项临床研究（N=）的Meta分析结果中显示，辅助治疗（化疗±他莫昔芬）联合OFS可显著降低12%的乳腺癌复发风险（P=0.04），但此临床意义较为有限，而较为影响重大的是根据年龄段分层复发风险亚组分析，40岁化疗患者联合OFS治疗可显著降低复发风险及复发后死亡风险，分别达25.2%和28.3%（P值均为0.01）。
年轻患者联合OFS治疗的优势作用机制IBCSG-VIII研究给出阐释：在40岁患者中，化疗诱导闭经率仅30%，由此引起的绝经率更低，因此，年轻患者即便经过化疗后，卵巢早衰几率很低，雌激素水平较高，应用OFS有其特殊价值。相反，在40岁患者中，化疗诱导的闭经率高达90%，化疗后闭经是卵巢早衰的独立预测因素，大部分闭经患者可能进展为卵巢早衰，故这些患者中应用OFS获益相当有限（卵巢经过化疗后功能已经不够健全）。由此可见，对于年轻的绝经前激素受体阳性早期乳腺癌患者，在标准辅助治疗基础上联合戈舍瑞林，可显著改善治疗结果。
图3：IBCSG-VIII研究结果
戈舍瑞林是第一个药物性OFS，随着社会的进步、对疾病认识的深入以及药物的推陈出新，过往CMF或AC化疗方案已经不再是众多乳腺癌患者的术后首选，那么OFS单药是否还能与现在常用化疗方案具有同等的临床效力，依然值得不断地研究探索。
相信随着临床研究的日新月异，临床实践的更加规范化，联合OFS治疗方案一定是未来方向，我们为患者最大化生命获益的初衷始终不动摇！
编者按：
明日，OFS在绝经前HR阳性EBC的研究回顾与应用探索（下）篇
敬请期待！
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